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项目文章 | 单细胞测序揭示PICALM 调节β-淀粉样肽的生成促进蒽环类药物引起的心脏毒性
发布时间:2024-07-31 10:08:46  

2024年6月,中国医学科学院阜外医院研究团队在《Advanced Science》发表了题为“PICALM Regulating the Generation of Amyloid-Peptide to Promote Anthracycline-Induced Cardiotoxicity”的研究成果,该研究针对蒽环类药物在临床使用中会引发的心脏毒性副作用进行了机制研究,并通过验证实验为临床提供了潜在的治疗思路。

新格元在该研究中提供了单细胞数据分析工作。

下面和元小新一起来看看吧~

 

研究背景

蒽环类药物(如阿霉素DOX)是一种用于治疗实体恶性肿瘤和血液系统恶性肿瘤的常见化疗药物。然而,蒽环类药物使用后易引发心脏毒性副作用。这种副作用限制了患者可接受的累积使用剂量。目前DOX诱导的心脏毒性的治疗策略主要是标准化的抗心力衰竭和抗心律失常疗法。然而,它们的有效性是十分有限的。到目前为止,对于能够预防DOX诱导的心脏毒性的精准疗法,仍然缺乏相关研究。

 

思维导图

单细胞相关结果

1.单细胞/核转录组测序(sc/snRNA-seq)揭示DOX诱导的心脏毒性小鼠的心脏细胞景观

为了确定DOX诱导的心脏毒性的心脏细胞和转录景观,作者建立了DOX治疗小鼠的模型。对DOX处理组和正常对照组的小鼠心肌样本进行snRNA-seq和scRNA-seq。与小鼠参考基因组比对,质控之后最终以18956个细胞核和24365个细胞数据进入生物信息学分析。通过细胞特异性标记基因的表达和转录特征共计得到8种细胞类型包括成纤维细胞(FBs)、内皮细胞(ECs)、心肌细胞(CMs)、单核吞噬细胞(MPs)、中性粒细胞、壁细胞(4.73%)、T细胞和B细胞。

图1. snRNA-Seq和scRNA-Seq揭示了DOX诱导心脏毒性的细胞景观

2.在DOX诱导的心脏毒性过程中上调PICALM在CMs表型变化中的表达

对6472个CM细胞进行进一步细分,共获得5种亚型。在差异表达基因(DEG)分析中,来自DOX处理小鼠的CMs表现出高Myh7、Jph2、Mypn、Ppargc1a、PICALM、Actc1、Maml3和Msrb3表达。通过KEGG对DOX治疗小鼠中上调的DEG分析,发现DOX极大地影响了CM的细胞骨架结构和收缩功能,转变为扩张型心肌病(DCM)表型,这与人类临床数据一致。另外,KEGG富集结果中的胃酸分泌、cGMP-PKG信号通路和钙信号通路聚集在综合指向细胞凋亡。结果表明,DOX诱导CMs凋亡,这与DOX组中凋亡细胞数量的增加一致。

为了探索CMs各亚群之间的分化发育关系,作者对每个心肌细胞簇进行了拟时序分析。共确定三个CM分支和五个阶段。正常CM包含两个细胞阶段(C和E),以Shroom3和Cd36表达为标志。DOX处理组包括两个细胞阶段(A和B),以Myh7、PICALM和Msrb3表达为标志。在DOX处理的小鼠中,它显示出与疾病相关的心肌细胞表型的趋同。CMs拟时分析揭示了PICALM表达在该轨迹末端的增加。此外,PICALM在CM3和CM4两个亚群中的表达水平更高,这两个群的占比在DOX处理后增加且平均表达上调。这些结果表明,在DOX诱导的心脏毒性中,PICALM表达上调,与疾病相关的心肌细胞表型趋同。scRNA-seq数据结果还显示出,DOX不会诱导其他细胞类型中PICALM的表达。说明DOX可能发挥某些针对于CM细胞的作用。

图2. PICALM在DOX治疗小鼠组和化疗诱发心脏毒性患者的CMS中的上调

3. DOX治疗的小鼠组和化疗诱导的心脏毒性患者的CMs中淀粉样蛋白𝜷(1-40)肽上调

使用基因集分析来确定DOX处理的小鼠所涉及的途径。其中,A𝛽肽产生途径,如淀粉样蛋白代谢和淀粉样蛋白前体蛋白生物合成在DOX处理的小鼠中被激活(PICALM表达的上调),而A𝛽肽降解途径,如溶酶体和mTOR信号通路在DOX治疗的小鼠中受到抑制(Lpin1和Gnptab的表达下调)。

A𝛽有两种形式(A𝛽1-40,A𝛽40和A𝛽1-42,A𝛽42),均参与了阿尔茨海默病(AD)和心血管疾病的发病机制。为了阐明哪种淀粉样蛋白肽是DOX诱导的心脏毒性的主要形式,作者分析了小鼠组织和血清中Aβ40和Aβ42的表达,最终认为Aβ40是化疗诱导的心脏毒性患者的主要因素。总的来说,PICALM可以在蒽环类药物治疗期间调节CM中A𝛽40肽的产生。它可能导致心脏毒性。血清A𝛽40肽是患者心脏毒性的生物标志物。

图3 淀粉样蛋白代谢途径及其相关基因是DOX致小鼠心脏毒性和化疗致患者心脏毒性的主要问题

 

结论

作者对DOX诱导的心脏毒性进行了全面的细胞分析。本研究主要关注心肌细胞。作者确定PICALM是标志性基因。它负责CMs中A𝛽的产生,这增加了膜通透性,并在人体组织和动物模型中诱导心脏毒性。针对化疗引起的终末期心力衰竭患者的一种潜在治疗策略可能是靶向PICALM。

 

 

参考文献

Bao M, Hua X, Chen X, An T, Mo H, Sun Z, Tao M, Yue G, Song J. PICALM Regulating the Generation of Amyloid β-Peptide to Promote Anthracycline-Induced Cardiotoxicity. Adv Sci (Weinh). 2024 Jun 27:e2401945. doi: 10.1002/advs.202401945. Epub ahead of print. PMID: 38935046.

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