EN
公司动态学术会议市场活动文章发表

首页 > 公司介绍 > 新闻动态 > 文章发表

项目文章 | 缺氧预处理人源嗅黏膜间充质干细胞助力帕金森患者的神经功能恢复!
发布时间:2024-08-28 13:28:16  

2024年7月,研究团队在Military Medical Research发表题为“TGF-β1 mediates hypoxia-preconditioned olfactory mucosa mesenchymal stem cells improved neural functional recovery in Parkinson’s disease models and patients”的研究论文,研究了临床级缺氧预处理嗅粘膜(hOM)-MSC 对帕金森病(PD)模型和患者神经功能恢复的影响,以及对PD小鼠模型的预防作用。这些发现为TGF-β1参与介导hOM-MSCs对PD神经功能恢复的有益作用提供了令人信服的证据。

新格元在该研究中提供了GEXSCOPE单细胞转录组测序。

 

研究背景

帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病,其特征是黑质(SN)中的多巴胺能神经元变性。间充质干细胞(MSCs)已成为治疗各种神经损伤的一种有前途的治疗方法。从人鼻粘膜中分离出的嗅粘膜(OM)衍生的间充质干细胞是间充质干细胞的优质来源。但是MSCs在植入疾病模型或患者时,会遇到缺氧或缺血的微环境。所以提出对MSC进行缺氧预处理,以增强其对缺氧和其他微环境的适应性,旨在克服与基于MSC的治疗相关的一些挑战,但关于其在帕金森病中的应用的报告有限,其潜在机制尚不清楚。

 

思维导图

样本信息

PD小鼠模型在移植人源的OM-MSC后获得的SN组织,分为四个处理组:①PD+PBS(模型组),②nOM-MSC(常氧OM-MSCs处理组),③hOM-MSC(缺氧OM-MSCs处理组),④Pre-hOM-MSC(缺氧OM-MSCs预防处理组)。

 

单细胞研究结果

1.scRNA-seq揭示hOM-MSCs改善PD模型神经功能损害的潜在机制

为了阐明PD小鼠模型中hOM-MSCs的免疫调节和神经保护机制,使用scRNA-seq鉴定PD小鼠模型中hOM-MSCs移植获得的SN组织中的细胞图谱。鉴定出以下细胞类型:小胶质细胞、少突胶质细胞、星形胶质细胞、内皮细胞 (EC)、单核巨噬细胞 (MP)、神经母细胞、壁细胞、脉络丛细胞、T 细胞、B 细胞、室管膜细胞、红细胞和中性粒细胞(图1a)。小胶质细胞是帕金森病的重要细胞群,比较了M1标志物(Cd86、Ccl5、Cxcl10和Tnf)和M2标志物(Il4、Il10、Cd163和Arg1)在nOM-MSC组、hOM-MSC组和Pre-hOM-MSC组中的表达。与nOM-MSC治疗组相比,hOM-MSC组和Pre-hOM-MSC组的小胶质细胞表现出更强的M2转化倾向(图1b)。此外,通路富集分析发现,与nOM-MSC相比,hOM-MSC、Pre-hOM-MSC组中PI3K-Akt/ mTOR信号通路上调(图1c-e)。因此,在PD小鼠模型中,PI3K-Akt/mTOR信号通路在小胶质细胞中对于hOM-MSC治疗和预防缺氧过程具有关键作用。

接下来,对小胶质细胞进行亚群细分,分为7个亚群(图1f,g)。对不同组的小胶质细胞亚群进行KEGG的富集分析,发现在hOM-MSCs处理后, PI3K-Akt信号通路在microglial cells_2 and _4中的显著上调(图1h)。细胞通讯分析发现小胶质细胞与MPs细胞互作强度高(图1i)。之后对MPs细分,得到巨噬细胞、非经典和经典单核细胞、cDC1和cDC2亚群(图1j)。小胶质细胞和 MP 的所有亚型的细胞通讯分析显示,与PD+PBS组相比,PD+hOM-MSCs组和Pre-hOM-MSCs组在microglial cells_4与所有其他细胞亚型之间的细胞间相互作用显着增强(图1k,m)。当比较PD+hOM-MSCs组与PD+PBS组时,发现三对受体-配体之间的细胞-细胞相互作用差异最为显着,包括PTPRC(classic mononuclear cells)-CD22 (microglial cells_4)、 CD28 (macrophages)-CD86 (microglia) 、CD74 (microglial cells_4)- MIF(MPs)(图1l)。当比较Pre-hOM-MSCs组与PD+PBS组时,发现三对受体-配体之间的细胞-细胞相互作用差异最为显著,包括IL1B (MPs)- ADRB2(microglia),GPR37(MPs)- PSAP (microglial cells_4) ,CD74 (MPs)-MIF (microglia) (图1n)。因此,在PD小鼠模型中,PI3K-Akt信号通路在小胶质细胞cells_2和_4的hOM-MSC治疗和预防中起着至关重要的作用。此外,PTPRC-CD22、CD28-CD86、CD74-MIF、IL1B-ADRB2和GPR37-PSAP受体-配体之间的相互作用可能显著影响小胶质细胞免疫和吞噬作用的调节。

图1. scRNA-seq阐明PD小鼠模型中hOM-MSCs的潜在机制

 

结论

这项研究首次尝试研究临床级hOM-MSCs对PD模型和患者神经功能恢复的影响,以及它们在PD小鼠模型中的潜在预防作用。总的来说,hOM-MSCs分泌的TGF-β1在调节多巴胺能神经元的线粒体功能恢复中起着关键作用,这种效果是通过改善SN中的小胶质细胞免疫调节和自噬稳态来实现的,这与神经炎症反应密切相关。从机制上讲,hOM-MSCs处理通过TGF-β1介导可以激活PD患者小胶质细胞中的ALK-PI3K-Akt 信号通路,改善神经炎症反应和神经功能恢复。此外,脊柱内移植hOM-MSCs已在临床实验中被证实可以改善PD患者的神经功能恢复并调节神经炎症反应。因此,OM-MSCs进行治疗和预防可能是PD和其他进行性炎症相关神经退行性疾病的有希望且有效的神经保护候选药物,这些发现提出了TGF-β1可以单独使用或与hOM-MSCs联合用于PD治疗的可能性。

 

 

参考文献

Yi Zhuo , Wen-Shui Li , Wen Lu, et al.TGF-β1 mediates hypoxia-preconditioned olfactory mucosa mesenchymal stem cells improved neural functional recovery in Parkinson's disease models and patients.Mil Med Res. 2024 Jul 22;11(1):48. doi: 10.1186/s40779-024-00550-7.

联系我们
  • 微信公众号
  • 售后公众号