研究背景

单细胞研究结果

图1 癌细胞中 IRE1α 的缺失增强了 PCa 肿瘤中的 IFN 信号反应

2.癌细胞中IRE1α缺失重新编程PCa肿瘤微环境

通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术的深入分析发现IRE1α缺失在免疫功能正常的小鼠中对肿瘤生长有显著抑制作用，并观察到这一缺失显著延长了荷瘤小鼠的生存时间。研究者从WT（野生型）和IRE1α KO（敲除型）肿瘤中分别采集了11071和8434个单细胞的数据，并成功注释了8个不同的细胞类型。在IRE1α KO肿瘤中，周细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）以及癌症相关成纤维细胞（CAF）的丰度显著降低了50-75%。此外，研究者还发现免疫抑制性的调节性T细胞（Tregs）在IRE1α KO肿瘤中的丰度也大幅下降，而CD8+ T细胞和NK细胞的丰度则有所增加。TAMs作为肿瘤微环境（TME）中最为丰富的细胞类型之一，细分得到五个细胞亚群，包括调节性TAM（Reg-TAMs）、炎性TAMs（Inflam-TAMs）、增殖性TAMs（Prolif-TAMs）以及IFN引发的单核细胞/巨噬细胞（IFN-Mo/Mφ）。在WT肿瘤样本中，Reg-TAMs占据了所有TAM的40%，然而，在IRE1α KO肿瘤中，所有TAM亚型的丰度都出现了显著的降低。进一步针对每种特定细胞类型进行的基因集富集分析（GSEA）显示，与IFN-α和IFN-γ反应相关的基因在所有已鉴定的TAM亚型、癌细胞以及树突状细胞（DC）中均显著富集。此外，负责蛋白质分泌的基因在IRE1α KO癌细胞中呈现下调趋势，这与之前的蛋白质组学和RNA-seq结果一致。这些结果表明，癌细胞中IRE1α信号的激活能够重塑肿瘤微环境，并显著增强IFN反应。

图2  scRNA-seq 分析揭示了 PCa 细胞中 IRE1α 缺失后 TME 景观的变化

3.MKC8866与抗PD-1抗体联合使用在PCa治疗中的作用

MKC8866与抗PD-1抗体的联合治疗通过促进免疫细胞在前列腺癌肿瘤微环境（TME）中的浸润和活化状态，增强了抗原呈递能力，有效提升了抗肿瘤免疫力。该联合疗法不仅增加了CD8+ T细胞和NK细胞的数量，还促进了T细胞活化标志物的表达，并上调了趋化因子Ccl5，从而增强了免疫细胞向肿瘤部位的迁移。此外，联合治疗还降低了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的数量，增加了具有M1样巨噬细胞特征的IFN-Mo/Mφ亚群的丰度，这有助于提升免疫细胞的抗肿瘤活性。在PTEN缺失的PCa模型中，该联合疗法的效果尤为显著，表明其在治疗晚期前列腺癌中具有重要的临床潜力。

图3  MKC8866 + 抗 PD-1 联合疗法重编程 TME 景观并增强 CD8+ T 和 NK 细胞浸润

在前列腺癌（PCa）中，IRE1α信号通路所扮演的角色不只是促进癌细胞的生长和存活，它还通过干扰肿瘤微环境（TME）内的抗肿瘤免疫反应来发挥作用。研究揭示，靶向IRE1α的遗传操作或使用小分子抑制剂MKC8866能够重塑TME，并增强抗PD-1免疫疗法的疗效。具体而言，IRE1α的缺失或抑制能够降低与免疫抑制相关的肿TAMs和Tregs的数量。同时，它还能增加CD8+T细胞和NK细胞在TME中的浸润，这些细胞是抗肿瘤免疫反应中的关键效应细胞。此外，IRE1α的抑制还增强了IFN-γ信号反应（抗肿瘤免疫中的一个关键途径），并通过MHC-I信号通路，NK细胞和T细胞与其他细胞类型的相互作用得到了促进。MKC8866与抗PD-1抗体的联合治疗在多个同源移植PCa小鼠模型中展现出显著的协同效应，能够显著抑制肿瘤生长，且未引起明显的毒性反应。这些发现表明，IRE1α是一个有潜力的治疗靶点，有助于提升PCa患者对抗PD-1免疫疗法的响应。

Unal, B., Kuzu, O.F., Jin, Y. et al. Targeting IRE1α reprograms the tumor microenvironment and enhances anti-tumor immunity in prostate cancer. Nat Commun 15, 8895 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-53039-1