IRE1α在前列腺癌中的表达呈现出显著上调，且与多项不良预后指标密切相关，这充分表明IRE1α可作为前列腺癌治疗的一个重要靶点。此外，在Myc-CaP小鼠前列腺癌模型中，IRE1α基因的敲除通过激活抗肿瘤免疫反应，显著地减缓了肿瘤的生长速度，不仅导致了UPR相关基因表达的下调，还促使免疫相关基因（尤其是与干扰素反应相关的信号通路）IFN-α和IFN-γ转录反应基因表达上调，这提示IRE1α-XBP1s信号通路可能通过精细调控肿瘤微环境中的免疫反应和干扰素来影响肿瘤的生长态势和抗肿瘤免疫激活。
图1 癌细胞中 IRE1α 的缺失增强了 PCa 肿瘤中的 IFN 信号反应
2.癌细胞中IRE1α缺失重新编程PCa肿瘤微环境
通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术的深入分析发现IRE1α缺失在免疫功能正常的小鼠中对肿瘤生长有显著抑制作用，并观察到这一缺失显著延长了荷瘤小鼠的生存时间。研究者从WT（野生型）和IRE1α KO（敲除型）肿瘤中分别采集了11071和8434个单细胞的数据，并成功注释了8个不同的细胞类型。在IRE1α KO肿瘤中，周细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）以及癌症相关成纤维细胞（CAF）的丰度显著降低了50-75%。此外，研究者还发现免疫抑制性的调节性T细胞（Tregs）在IRE1α KO肿瘤中的丰度也大幅下降，而CD8+ T细胞和NK细胞的丰度则有所增加。TAMs作为肿瘤微环境（TME）中最为丰富的细胞类型之一，细分得到五个细胞亚群，包括调节性TAM（Reg-TAMs）、炎性TAMs（Inflam-TAMs）、增殖性TAMs（Prolif-TAMs）以及IFN引发的单核细胞/巨噬细胞（IFN-Mo/Mφ）。在WT肿瘤样本中，Reg-TAMs占据了所有TAM的40%，然而，在IRE1α KO肿瘤中，所有TAM亚型的丰度都出现了显著的降低。进一步针对每种特定细胞类型进行的基因集富集分析（GSEA）显示，与IFN-α和IFN-γ反应相关的基因在所有已鉴定的TAM亚型、癌细胞以及树突状细胞（DC）中均显著富集。此外，负责蛋白质分泌的基因在IRE1α KO癌细胞中呈现下调趋势，这与之前的蛋白质组学和RNA-seq结果一致。这些结果表明，癌细胞中IRE1α信号的激活能够重塑肿瘤微环境，并显著增强IFN反应。
图2 scRNA-seq 分析揭示了 PCa 细胞中 IRE1α 缺失后 TME 景观的变化
3.MKC8866与抗PD-1抗体联合使用在PCa治疗中的作用
MKC8866与抗PD-1抗体的联合治疗通过促进免疫细胞在前列腺癌肿瘤微环境（TME）中的浸润和活化状态，增强了抗原呈递能力，有效提升了抗肿瘤免疫力。该联合疗法不仅增加了CD8+ T细胞和NK细胞的数量，还促进了T细胞活化标志物的表达，并上调了趋化因子Ccl5，从而增强了免疫细胞向肿瘤部位的迁移。此外，联合治疗还降低了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的数量，增加了具有M1样巨噬细胞特征的IFN-Mo/Mφ亚群的丰度，这有助于提升免疫细胞的抗肿瘤活性。在PTEN缺失的PCa模型中，该联合疗法的效果尤为显著，表明其在治疗晚期前列腺癌中具有重要的临床潜力。
图3 MKC8866 + 抗 PD-1 联合疗法重编程 TME 景观并增强 CD8+ T 和 NK 细胞浸润
