IF 40.8! STTT项目文章丨单细胞测序破解帕金森病神经炎症之谜

发布时间：2025-03-10 14:51:08  

近日，研究者们在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Targeting pathological brain activity-related to neuroinflammation through scRNA-seq for new personalized therapies in Parkinson’s disease”的文章。研究者分析了数据集中的101,691个单细胞，这些细胞来自14名接受脑深部电刺激(Deep Brain Stimulation, DBS)治疗患者(9名PD患者和5名非PD患者)的背外侧前额叶皮层样本。降维聚类后获得10种不同的细胞类型，通过深入分析帕金森病(PD)患者大脑中的细胞类型和基因表达变化，揭示了与神经炎症相关的病理脑活动，并探索了新的个性化治疗方法。

新格元在研究中提供单细胞转录组建库试剂盒和CeleScope分析软件。

研究背景

帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病，其特征是基底神经节-丘脑-皮层回路的异常同步化，被认为是致病基础。深部脑刺激(DBS)通过减少皮层β波和增加γ波活动，以及改变γ-β耦合，有效改善PD患者的运动症状。然而，关于病理振荡活动与PD脑组织退行性变化的分子标志物之间的联系知之甚少。

研究结果

1.基因表达差异：

通过基因集富集分析(GSEA)，研究者发现PD患者中四种主要细胞类型(小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞及前体细胞(OPCs) )的转录组差异：

• 小胶质细胞中线粒体活性增加并出现更多蛋白质折叠过程，而免疫调节途径的活性降低，导致先天免疫反应的中断。

• 星形胶质细胞表现出线粒体和囊泡处理功能障碍，通过主要组织相容性复合体II类复合物过度激活抗原呈递。

• 少突胶质细胞和OPCs在免疫调节和细胞因子信号传导途径中表现出转录组失调，与PD中的神经炎症过程一致。

2.电生理记录：

与健康对照相比，PD患者的β波功率显著增加，窄γ波功率显著减少，这与大型PD队列中的既定发现一致。通过多因素关联分析评估了这种异常震荡活动是否存在特定的分子特征：

• 这些重要的电生理特征与小胶质细胞和OPC中代谢途径的改变高度相关，包括蛋白质折叠，以及热休克蛋白的应激反应。

• 还有一组基因与适应性免疫反应相关，其中包括HSP90AA1、HSPA1A、HSPD1和DNAJA4等基因。这些基因的上调可能与PD的转录组特征相关。

• 此外，与相位-振幅耦合相关的基因模块涉及炎症体途径，如“淋巴细胞介导的免疫”和“适应性免疫反应”，其中包括P2RX7和PRKCB等上调基因。这些结果强调了“泛胶质细胞”激活在PD病理中的关键作用。
  
  

3.基因-药物相互作用分析：

使用enrichR进行基因-药物相互作用分析，研究者识别了五种潜在药物，其中NVP-BEP800与上调基因的亲和力最高：

• NVP-BEP800是一种热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂，通过结合ATP结合位点调节HSP90蛋白和下游信号通路。

• 在PD小鼠模型中，HSP90与α-突触核蛋白共定位，表明调节HSP分子伴侣可能在控制α-突触核蛋白功能和聚集方面发挥核心作用，为PD的新疗法提供可能。

• 此外，研究还发现了与HSP90相关的PD特异性失调途径，如对未折叠蛋白的响应、对拓扑不正确蛋白的响应、蛋白质折叠、蛋白质再折叠和分子伴侣介导的蛋白质折叠等，这些途径可以通过Hsp90抑制剂在小鼠模型中进行进一步测试。

图：单细胞层面的电生理病理活动基础及潜在治疗靶点

结论

本研究首次在单细胞水平上为帕金森病背外侧前额叶皮层绘制了基因图谱，使我们能够将分子信号与临床相关的疾病特征联系起来。研究还强调了胶质细胞线粒体功能障碍、免疫反应和蛋白质折叠在神经退行性疾病的发展和进展中的关键作用。通过基因-药物相互作用分析，研究者识别了潜在的治疗靶点，为PD的个性化治疗提供了新的可能性。